Organoidi, tessuti umani tridimensionali, organi su chip e modelli matematici sono già presenti nei laboratori. Il problema è che raramente i loro risultati riescono a diventare prove utilizzabili per autorizzare un medicinale. Il nuovo progetto europeo interviene proprio su questo passaggio. La domanda non è più soltanto se sia possibile sperimentare un farmaco senza ricorrere agli animali. La vera questione è un’altra: quando un risultato ottenuto su cellule umane, dentro un microchip o attraverso una simulazione digitale può essere considerato abbastanza solido da contribuire alla decisione di somministrare quella molecola a una persona?
È su questo terreno, più regolatorio che tecnologico, che si inserisce la nuova iniziativa dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema). L’Ema ha aperto un canale attraverso il quale aziende, università, laboratori e sviluppatori potranno presentare volontariamente dati prodotti con metodologie alternative alla sperimentazione animale.
Il programma si chiama Voluntary Data Submission, ma la formula burocratica nasconde un cambiamento importante. Per la prima volta viene costruito uno spazio sistematico nel quale le nuove tecnologie potranno essere esaminate dagli stessi esperti che, in futuro, dovrebbero accettarle nella valutazione dei medicinali.
Molte alternative esistono, ma non hanno ancora un “passaporto”
La ricerca scientifica dispone già di strumenti capaci di riprodurre alcuni aspetti della fisiologia umana. Gli organoidi, per esempio, sono strutture tridimensionali ottenute da cellule che si organizzano fino a imitare determinate funzioni di un organo. Esistono modelli di intestino, fegato, rene, polmone, cervello e retina.
Gli organi su chip utilizzano invece piccoli dispositivi nei quali cellule umane vengono attraversate da fluidi, sottoposte a pressioni o stimoli meccanici. Un polmone su chip può riprodurre il movimento della respirazione; un vaso sanguigno può essere esposto al flusso; un modello epatico può aiutare a osservare come una sostanza venga trasformata e se produca metaboliti tossici.
A questi sistemi si aggiungono colture cellulari avanzate, tessuti biostampati, modelli matematici e algoritmi che mettono insieme struttura chimica, dose, metabolismo ed effetti già osservati su molecole simili.
Il punto debole non è dunque la mancanza di idee. È l’assenza di un passaporto regolatorio. Una tecnologia può funzionare molto bene in un laboratorio e dare risultati diversi in un altro. Può essere utile per rispondere a una domanda precisa, ma inadeguata per tutte le altre.
Prima di accettarla, un’autorità deve sapere come viene eseguito il test, quali parametri misura, quanto sono riproducibili i risultati e soprattutto quale decisione può essere presa sulla base di quei dati.
Il laboratorio potrà mostrare anche ciò che non funziona
Il progetto dell’Ema potrebbe produrre un risultato importante proprio perché non nasce come una corsa all’autorizzazione di un singolo farmaco. Le informazioni saranno presentate separatamente dalle normali domande di immissione in commercio.
Ciò consentirà ai partecipanti di discutere con gli esperti europei senza la pressione di dover ottenere immediatamente un sì o un no su un medicinale. Potranno mostrare non soltanto i successi, ma anche incongruenze, margini di errore e condizioni nelle quali il metodo perde affidabilità.
È un aspetto decisivo. Per validare un’alternativa non basta dimostrare che abbia fornito una risposta corretta una volta. Bisogna definire anche quando può sbagliare.
I pareri dell’Ema, durante il progetto pilota, saranno individuali e non vincolanti. I dati non sostituiranno automaticamente quelli richiesti nelle procedure di autorizzazione. Serviranno a far acquisire esperienza ai regolatori e a stabilire criteri comuni tra i diversi Paesi europei.
Le presentazioni sono previste fino al terzo trimestre del 2027. Successivamente l’Agenzia pubblicherà un rapporto sulle conoscenze raccolte.
Una prova diversa per ogni domanda
L’errore sarebbe immaginare un unico metodo destinato a prendere il posto dell’animale. La ricerca del futuro utilizzerà probabilmente una combinazione di prove.
Un organoide epatico potrà segnalare una tossicità per il fegato. Un modello cardiaco potrà verificare se il farmaco altera l’attività elettrica delle cellule. Una simulazione potrà prevedere quale concentrazione raggiungerà la sostanza nel sangue e nei tessuti. I risultati potranno poi essere confrontati con dati clinici, informazioni su farmaci simili e caratteristiche molecolari del prodotto.
Non una nuova cavia, dunque, ma una catena di evidenze diverse.
Questo approccio può risultare più aderente alla biologia umana. Un animale non rappresenta infatti un essere umano in miniatura. Le specie differiscono per metabolismo, risposta immunitaria, durata della vita e sensibilità a molte sostanze. Un effetto osservato nel topo può non comparire nell’uomo; una molecola tollerata dall’animale può invece produrre un danno nel paziente.
I nuovi metodi non sono automaticamente superiori, ma permettono di interrogare direttamente cellule e tessuti umani. Possono inoltre essere costruiti utilizzando materiale biologico proveniente da persone con differenti caratteristiche genetiche, età o malattie, facendo emergere vulnerabilità che un gruppo di animali molto omogeneo potrebbe non mostrare.
Il limite: un organo non è un organismo
La prudenza rimane indispensabile. Un piccolo aggregato di cellule non possiede la complessità di un corpo nel quale fegato, rene, cuore, cervello, ormoni, sistema immunitario e microbiota si influenzano continuamente.
Una sostanza può apparire innocua su un singolo tessuto e diventare pericolosa dopo essere stata trasformata dal fegato. Un effetto raro può manifestarsi soltanto dopo esposizioni prolungate. Gravidanza, fertilità, sviluppo embrionale e risposte immunitarie sistemiche rimangono tra gli ambiti più difficili da ricostruire integralmente fuori da un organismo.
Anche l’intelligenza artificiale non elimina l’incertezza. Un algoritmo riconosce relazioni presenti nei dati con cui è stato addestrato. Se quei dati sono incompleti, poco rappresentativi o derivano prevalentemente da esperimenti animali, il modello può trasferirne i limiti nelle proprie previsioni.
Per questa ragione l’Ema parla di sostituire, ridurre e perfezionare la sperimentazione animale, secondo il principio delle tre R, e non di interromperla immediatamente.
Meno animali anche senza sostituire l’intero esperimento
La riduzione può iniziare prima della completa sostituzione. Le nuove metodologie possono essere impiegate per selezionare le molecole più promettenti, scartando in anticipo quelle tossiche. In questo modo arrivano alla sperimentazione animale meno candidati e vengono evitati studi destinati con alta probabilità a fallire.
Un’altra possibilità riguarda i gruppi di controllo virtuali. Negli studi tradizionali alcuni animali ricevono la sostanza, mentre altri vengono utilizzati come termine di confronto. Quando sono disponibili archivi storici sufficientemente omogenei, una parte dei controlli potrebbe essere ricostruita digitalmente utilizzando dati raccolti in esperimenti precedenti.
Non significa inventare risultati. Il comparatore virtuale deve essere selezionato attraverso criteri rigorosi: stessa specie, età, condizioni di allevamento, procedure di laboratorio e caratteristiche dello studio. Differenze apparentemente marginali possono alterare il confronto.
In una prima applicazione, l’approccio è stato valutato per gli studi esplorativi di tossicità e di definizione delle dosi nei ratti. Gli animali sottoposti al trattamento resterebbero, ma potrebbe diminuire il numero di quelli utilizzati esclusivamente come controllo.
Una trasformazione che riguarda anche tempi e costi
La sperimentazione animale richiede strutture dedicate, tempi lunghi e investimenti consistenti. Organoidi e sistemi digitali non sono necessariamente economici nelle fasi iniziali, ma possono analizzare più molecole, ripetere rapidamente le prove e studiare in modo mirato i meccanismi di tossicità.
La riduzione dei costi non è però garantita. Per alcuni anni vecchi e nuovi sistemi potrebbero essere utilizzati insieme proprio per dimostrare che le alternative funzionano. La transizione richiederà laboratori certificati, banche dati condivise, protocolli standardizzati e personale con competenze biologiche, informatiche e regolatorie.
Occorrerà inoltre evitare che ogni autorità richieda prove differenti. Se un metodo viene accettato in Europa ma non negli Stati Uniti, in Giappone o in altri mercati, le aziende potrebbero essere costrette a eseguire comunque gli studi animali. Per questo Ema, Fda e altre agenzie internazionali stanno cercando di armonizzare criteri e requisiti.
Non una scorciatoia, ma una verifica più vicina all’uomo
La tutela degli animali è la motivazione etica più evidente, ma non è l’unica. Il vero banco di prova sarà la capacità delle nuove metodologie di proteggere meglio le persone.
Un’alternativa non dovrà essere accettata perché moderna o perché evita l’impiego di cavie. Dovrà dimostrare di riconoscere con precisione un rischio, di produrre risultati ripetibili e di offrire informazioni almeno equivalenti, se non migliori, rispetto alle prove tradizionali.
La novità dell’iniziativa Ema sta qui: le tecnologie alternative non vengono più considerate soltanto un obiettivo auspicabile. Cominciano a essere trattate come candidati chiamati a sostenere un vero esame scientifico.
Non siamo ancora alla fine della sperimentazione animale. Ma si sta costruendo il percorso attraverso il quale, prova dopo prova, alcuni esperimenti potranno diventare inutili. E la medicina potrà valutare i farmaci con modelli non solo più rispettosi degli animali, ma potenzialmente più vicini alla biologia dei pazienti.
(Fonte: mondosanita.it)
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